Stem cell therapies for type 1 diabetes mellitus.

The present review discusses the use of autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for the treatment of diabetes mellitus type 1 (DM 1). It has been observed that high dose immunosuppression followed by HSCT shows better results among other immunotherapeutic treatments for the disease as the patients with adequate beta cell reserve achieve insulin independence. However, this response is not maintained and reoccurrence of the disease is major a major challenge to use HSCT in future to prevent or control relapse of DM 1.

Consenso brasileiro para transplante de células-tronco hematopoéticas para tratamento de doenças autoimunes / Brazilian consensus on hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases

Neste trabalho, foram revisadas a literatura internacional e a experiência nacional com transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doenças autoimunes. A evidência acumulada indica que o TCTH autólogo pode beneficiar pacientes com esclerose múltipla em fase inflamatória, refratária aos tratamentos medicamentosos disponíveis, e pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa de caráter progressivo, com ou sem comprometimento sistêmico. Esse tratamento deveria ser disponibilizado na rede pública de saúde, numa fase inicial, em centros de referência com experiência em TCTH e no manejo clínico de doenças autoimunes sistêmicas graves.

In this paper, international literature and national experience on hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for autoimmune diseases were reviewed. Cumulative evidence indicates that autologous HSCT may benefit patients with inflammatory multiple esclerosis, refractory to available drug therapy, and progressive forms of diffuse cutaneous systemic sclerosis with or without systemic involvement. Initially, this treatment should be available in reference centers of the public health system, with experience in performing HSCT and in treating severe systemic autoimmune diseases.

Terapia celular no diabetes mellitus: [revisão] / Cell therapy in diabetes mellitus: [review]

Nesta revisão são discutidas várias alternativas de regeneração do conjunto de células produtoras de insulina do pâncreas, usando células-tronco embrionárias do cordão umbilical e adultas, e o trabalho que está sendo realizado em nosso grupo de pesquisas utilizando imunossupressão em altas doses combinada com a infusão de células-tronco hematopoéticas autólogas em diabete do tipo 1 recém-diagnosticado.

In this review, we discuss several alternatives for the regeneration of the pool of insulin-producing cells by the pancreas using embryonic, cord blood or adult stem cells and the work being carried out by our research group using high dose immunosuppression with autologous hematopoietic stem cells in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus.

The role of hematopoietic stem cell transplantation for type 1 diabetes mellitus / O papel do transplante de célula-tronco hematopoética no diabetes mellitus tipo1

In this review, we present 1) scientific basis for the use of high dose immunosuppression followed by autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for newly diagnosed type 1 diabetes mellitus, 2) an update of clinical and laboratory outcomes in 21 patients transplanted at the University Hospital of the Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo, Brazil, including 6 relapses in patients without previous ketoacidosis and 3) a discussion of future prospectives of cellular therapy for type 1 diabetes mellitus.

Nesta revisão, são apresentadas: 1) as bases científicas para o uso de imunossupressão em alta dose seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas do sangue periférico no diabete melito do tipo 1 recém-diagnosticado; 2) uma atualização da evolução clínica e laboratorial de 21 pacientes transplantados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, Brasil, incluindo recaídas em seis pacientes transplantados sem cetoacidose prévia; e 3) uma discussão das perspectivas futuras de terapia celular no diabete melito do tipo 1.

Transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) em doenças falciformes / Hematopoietic stem cell transplantation in sickle cell anemia

O único tratamento curativo para pacientes com doença falciforme é o transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). Neste artigo sumarizamos os resultados do TCTH em pacientes falciformes publicados na literatura e a experiência brasileira. As indicações atuais para o TCTH nestes pacientes serão discutidas.

The only curative treatment approach for patients with sickle cell anemia is allogeneic stem cell transplantation. In this article we will review the published data about stem cell transplantation in patients with sickle cell disease and the small Brazilian experience in this field. The possible indications for stem cell patients will be discussed.

Transplante de células-tronco hematopoéticas em doencas reumáticas. Parte 2: experiência brasileira e perspectivas futuras / Hematopoietic stem cell transplantation for rheumatic diseases. Part 2: brazilian experience and future prospectives

Nesta revisão, discutem-se os resultados dos transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doencas reumáticas graves e refratárias à terapia convencional realizados no Brasil. São analisados os resultados preliminares obtidos no Brasil com o TCTH autólogo em casos esporádicos (N=3) e no protocolo cooperativo iniciado em 2001 (N=18). Neste protocolo, dentre os 8 casos de nefrite lúpica, houve 3 remissões sustentadas, 3 óbitos, 1 falha de mobilizacão e 1 seguimento ainda muito curto; entre os 7 de esclerose sistêmica, houve 3 remissões após o TCTH e 2 após mobilizacão, um óbito pós-mobilizacão das CTH e outro após a primeira dose do condicionamento, este último em uma superposicão com LES; em dois pacientes com vasculite, houve uma remissão em arterite de Takayasu e outra em doenca de Behcet; uma paciente com artrite inflamatória juvenil foi incluída muito recentemente no protocolo. O seguimento dos pacientes sobreviventes variou de 0 a 48 meses, com uma mediana de 29 meses. Conclui-se com uma discussão do custo-benefício do TCTH em face das novas formas de imunossupressão disponíveis e das perspectivas futuras em países desenvolvidos, onde se iniciaram recentemente estudos prospectivos randomizados comparando o transplante com a melhor terapia medicamentosa disponível, e no Brasil, onde o custo do transplante é muito inferior ao das novas terapias biológicas.

Transplante de células-tronco hematopoéticas em doencas reumáticas parte 1: experiência internacional / Hematopoietic stem cell transplantation for rheumatic diseases part 1: international experience

Nesta revisão, discutem-se os resultados dos transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doencas reumáticas graves e refratárias à terapia convencional realizados no exterior. Revêem-se brevemente as bases clínicas e experimentais para a realizacão desses transplantes e os resultados internacionais obtidos em lúpus eritematoso sistêmico (LES) (33/50 remissões completas no registro europeu, com dez recidivas posteriores e 12 óbitos; 41/45 remissões duradouras em um centro americano, com dois óbitos pós-mobilizacão e quatro óbitos pós-transplante), artrite reumatóide (AR) do adulto (58/73 remissões parciais com 85 por cento de recidivas posteriores e apenas um óbito no registro europeu), artrite idiopática juvenil (AIJ) (18/34 remissões duradouras e cinco óbitos no registro europeu), esclerose sistêmica (ES) (46/50 respostas em um estudo europeu multicêntrico, com 35 por cento de recidivas e 23 por cento de mortalidade, enquanto num estudo americano, houve quatro óbitos e duas pneumopatias progressivas dentre 19 pacientes e melhora cutânea e da qualidade de vida em todos os sobreviventes) e em uma miscelânea de outras doencas, incluindo as vasculites (9/15 respostas completas no registro europeu). Conclui-se que, na experiência internacional, o TCTH autólogo induz remissões prolongadas na maioria das doencas graves e refratárias em que foi utilizado, com excecão da AR do adulto, justificando o início de estudos prospectivos randomizados comparando-o com a terapia convencional otimizada.

Transplante de células-tronco hematopoéticas no diabete melito do tipo I / Autologous hematopoietic stem cell transplantation in type I diabetes mellitus

Transplantes autólogos de células-tronco hematopoéticas (TACTH) para doenças auto-imunes (DAí) graves e refratárias à terapia convencional têm sido realizados desde 1996, principalmente dirigidos a doenças reumáticas e neurológicas, com resultados encorajadores. De modo geral, dois terços dos pacientes alcançam remissão duradoura da doença auto-imune, embora a morbimortalidade relacionada ao transplante ou à recidiva e progressão da DAI ainda constituam problemas significativos. Baseados nesses resultados e no efeito benéfico da imunossupressão moderada na evolução do diabete melito do tipo I (DM-I), iniciamos, em dezembro de 2003, um protocolo clínico de TACTH para esta doença, em cooperação com a Universidade Northwestern de Chicago, da Universidade de Miami e do National Institutes of Health. Pacientes com DM-I abaixo de 35 anos, diagnosticados há menos de seis semanas ou na fase assintomática ("lua-de-mel") da doença têm suas CTH mobilizadas com ciclofosfamida (2 g/m²) e G-CSF, coletadas do sangue periférico e criopreservadas. Após o condicionamento com ciclofosfamida (200 mg/kg) e globulina antitimocitária de coelho (4,5 mg/kg) e a infusão das CTH autólogas, os pacientes são seguidos por cinco anos em relação aos aspectos clínicos, endocrinológicos e imunológicos do diabete. Este estudo clínico poderá representar uma importante contribuição científica do transplante de medula óssea brasileiro à moderna era de terapia celular de doenças inflamatórias e degenerativas.

Transplante autólogo de células tronco hematopoéticas para nefite lúpica: resultados brasileiros iniciais / Autologous hematopoietic stem cell transplantation for lupus nephritis: preliminary results in Brazil

Objetivo :Relatar a evolução clínico-laboratorial dos quatro primeiros pacientes portadores de nefrite lúpica submetidos a transplante autálogo de células tronco hematopoéticas (TCTH), no Brasil, dentro de um protocolo cooperativo multicêntrico. Métodos: Pacientes com nefrite lúpica refratária a, pelo menos, seis pulsos de ciclofosfarnida EV, tiveraram suas CTH mobilizadas da medula óssea para o sangue periférico com ciclofosfamida (2 g/m') e G-CSF, coletadas por leucocitoaférese e criopreservadas em nitrogênio líquido. Após a recuperação hematopoética, foram condicionados com uma dose maior de ciciofosfamida (200 mg/kg) e globulina antitimocitária (ATG) de cavalo (1 5 mglkg), administrada 3 vezes antes e após a infusão das células tronco hematopoéticas autálogas. Os pacientes foram mantidos em isolamento protetor, durante o período pancitopênico, e acompanhados ambulatorialmente, após o enxertamento hematopoético. Resultados :Três pacientes tiveram insuficiência renal com sobrecarga hídrica significativa durante o condicionamento, requerendo hemodiálise e um paciente foi a óbito em consequencia dessas complicações. Os três pacientes sobreviventes obtiveram remissão da doença renal após o transplante (três a 13 meses de seguimento). Conclusões :Os resultados iniciais ilustram os riscos e o potencial benefício do procedimento e estimulam a extensão da experiência a um número maior de pacientes.

Hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases in Brazil: current status and future prospectives

Neste trabalho, discutimos a implantação de um protocolo cooperativo de transplante de células tronco hematopoéticas para doenças auto-imunes no Brasil. Apresentamos as condições específicas do sistema de saúde do país que poderiam afetar o projeto, resultados preliminares dos primeiros nove pacientes transplantados (quatro com lúpus sistêmico, três com esclerose múltipla, um com esclerose sistêmica e um com superposição de lúpus com esclerose sistêmica) e perspectivas futuras de organização de estudos randomizados de fase III para responder questões específicas pendentes nesta área.

Transplante de células tronco hematopoéticas para doenças auto-imunes no Brasil / Hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases in Brazil

O transplante de células progenitoras hematopoéticas apresenta bases sólidas para ser indicado no tratamento das doenças autoimunes. No relato säo apresentados estes dados e a seqüência de eventos que tem contribuído para a implantaçäo de um protocolo brasileiro do procedimento na modalidade autogênica utilizando regimes de mobilizaçäo uniforme com Ciclofosfamida 2g/m2 mais fator estimulador de colônias granulocitárias e condicionamentos particulares para o lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e esclerose múltipla. As entidades descritas anteriormente foram escolhidas para o início do protocolo cooperativo após amplos debates em encontros ocorridos em Ribeiräo Preto e Säo Francisco, EUA

Aspectos imunológicos dos transplantes de células tronco hematopoéticas / Immunological aspects of hematopoietic stem cell transplantation

A integridade funcional do sistema imunológico é vital para o sucesso das várias modalidades de transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH). Nesta revisäo, discutem-se a reconstituiçäo imunológica pós-TCTH, o papel das citocinas e dos antígenos de histocompatibilidade nas complicaçöes, e nos resultados dos transplantes e o emprego dos TCTH para tratamento de deficiências imunológicas e de doenças auto-imunes.

Aspectos de enfermagem, nutriçäo, fisioterapia e serviço social no transplante de medula óssea / Nursing, nutrition, physical therapy and social work aspects of bone marrow transplantation

O sucesso do transplante de medula óssea (TMO) depende da açäo entrosada de uma variedade de profissionais, além da equipe médica, para atender as múltiplas e complexas necessidades dos pacientes submetidos ao TMO. Neste revisäo, discute-se a atuaçäo das equipes de enfermagem, nutriçäo, fisioterapia e assistência social na assistência desses pacientes. O papel dos profissionais de saúde mental (psicólogos e psiquiatras) foi tratado em um capítulo separado deste Simpósio.

Diagnóstico e tratamento de complicaçöes agudas do transplante de células progenitoras hematopoéticas / Diagnosis and treatment of acute complications of hematopoietic stem cell transplantation

Nesta revisäo, säo discutidos os princípios do diagnóstico e tratamento das principais complicaçöes agudas, näo infecciosas, do transplante de células progenitoras hematopoéticas: pancitopenia, incompatibilidade no sistema ABO, mucosite, doença veno-oclusiva hepática, cistite hemorrágica, penumonite intersticial, cardiotoxicidade e doença do enxerto-contra-hospedeiro aguda. Oito casos clínicos, extraídos da casuística da nossa Unidade de TMO, säo descritos brevemente para ilustrar aspectos particulares das doenças discutidas no trabalho.

Aspectos psicológicos e psiquiátricos do transplante de medula óssea / Psychological and psychiatric aspects of bone marrow transplantation

A intensidade e a complexidade envolvidas no transplante de medula óssea (TMO) em seus vários níveis, produz profundos efeitos psicológicos no paciente, na família e na equipe profissional. Ignorar esta realidade e reduzir os problemas do TMO a seus aspectos puramente técnicos pode trazer consequências catastróficas para o paciente e seus familiares e ameaçar a sobrevivência da equipe. Neste trabalho, säo discutidos três aspectos muito importantes de saúde mental no TMO, enfatizando a prática desenvolvida na Unidade de TMO do HCFMRP: 1) os múltiplos papéis desempenhados pela assistência psiquiátrica na Unidade de TMO, desde a prescriçäo de psicofármacos até o apoio à equipe multiprofissional em grupos de reflexäo; 2) uma análise dos sentimentos vivenciados pelo paciente submetido ao TMO nas diferentes fases do transplante (pré, intra e pós-TMO) sob a perspectiva da esperança de cura; 3) uma avaliaçäo da qualidade de vida dos pacientes submetidos ao TMO, a curto e médio prazos, integrando vários instrumentos de análise, incluindo técnicas projetivas.

Freqüência dos antígenos de histocompatibilidade na populaçäo normal da regiäo nordeste do Estado de Säo Paulo Brasil / Frequency of histocompatibility antigens in the normal population of the northeast region of the State of Säo Paulo Brazil

Modelo de estudo: estudo de prevalência. Objetivos: avaliaçäo das freqüências dos antígenos de histocompatibilidade de classe I (HLA-A, -B e -C) e de classe II (HLA-DR e -DQ) na populaçäo de indivíduos saudáveis da regiäo nordeste do Estado de Säo Paulo. Metodologia: foram estudados três grupos de indivíduos saudáveis, o de funcionários do Hospital de Clínicas e da Faculdade de Medicina de Ribeiräo Preto, o de doadores do Banco de Sangue local e o de doadores cadáveres de órgäos sólidos do Säo Paulo Interior Transplante. Os antígenos HLA foram tipificados, utilizando-se método de microlinfocitoxicidade-dependente de complemento. Resultados: as freqüências dos antígenos de histocompatibilidade de classe I ou II, usualmente detectados entre os três grupos estudados, foram semelhantes. Conclusões: as populações de indivíduos saudáveis estudadas refletem adequadamente o perfil imunogenético da populaçäo da regiäo nordeste do Estado de Säo Paulo, podendo esses dados ser utilizados para estudos de seleçäo de doadores em transplantes, e, também, naqueles de associaçäo com doenças

Immunogenetic features of steroid-sensitive nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis in brazilian patients of the northeast region of the State of Säo Paulo

Steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS) and focal segmental glomerulosclerosis (FSGC) share immunologic and pathogenetic features. We studied 93 Brazilian patients (46 with SSNS and 47 with FSGC) and 104 control subjects with the objective of characterizing the immunogenetic profile of these varieties of idiopathic nephrotic syndrome. HLA-A, -B, and -DR antigens were typed using a complement-dependent microlymphocytotoxicity assay. No significantly association was observed with HLA-A or -B antigens in either group; however, HLA-B7 and -B12 antigens were increased in SSNS patients. HLA-DR7, -DR1 and the combination of HLA-DR1/DR7 antigens were significantly increased in the total group of patients with SSNS compared to controls or to FGSC patients. The study of only Caucasoid individuals revealed the HLA-DR7 antigen remained significantly increased in SSNS patients. The HLA-B7/DR7 haplotype was significantly increased in both SSNS and FSGC patients. Although the Brazilian population is highly miscigenated, the same antigen (HLA-DR7) which confers susceptibility to SSNS in other Caucasian population is still prevalent in this series

Rheumatic fever and HLA antigens

In this study we typed HLA class I and II antigens in a series of patients presenting with the distinct major clinical manifestations of rheumatic fever (RF), i.e, chorea, carditis or arthritis. Ninety-one patients with RF were evaluated for HLA-A, -B and -DR antigens. Thirty-three had pure chorea, 26 pure carditis, 16 pure arthritis, and 16 carditis plus arthritis. HLA-DR1 antigens were overrepresented in the total group of patients with RF and in all the subgroups studied, excluding the chorea subgroup in which the frequency of HLA-DR1 antigen was not increased. The results reported here indicate that immunogenetic susceptibility to RF may vary according to the major clinical manifestations presented by the patient

Applications of flow cytometry to hematopoietic stem cell transplantation

Applications of flow cytometry to clinical and experimental hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) are discussed in this review covering the following topics: diagnosis and classification of lymphohematologic disorders, quantitation of hematopoietic progenitors in the graft, lymphohematopoietic reconstitution following HSCT and animal models of human HSCT. At the end, the utilization of flow cytometry in clinical HSCT by Brazilian transplant centers is briefly reviewed.